The Doom Syndicate, su antiguo equipo de villanos, amenaza con lanzar Metro City a la luna, y Megamind, junto a sus fieles aliados Roxanne, Ol' Chum y Keiko, deberá idear un plan para detenerlos. Sin embargo, no todo es lo que parece, ya que Megamind debe equilibrar su nueva identidad heroica con las apariencias de su antigua vida como villano.